Begrip van Epilepsie bij Honden – Deel III

De Genetica van Idiopathische Epilepsie

Belangrijkste Punt: Geen enkele hond is verantwoordelijk voor het optreden van idiopathische epilepsie bij hun nakomelingen.

Gedurende de afgelopen 50+ jaar proberen wetenschappers, hondenfokkers en dierenartsen uit te zoeken wat idiopathische epilepsie veroorzaakt. Tot nu toe hebben ze vastgesteld dat genetica een belangrijke rol speelt, maar dat geen enkel gen deze aandoening veroorzaakt. De genen die de aandoening veroorzaken zijn polygeen… wat betekent dat er meerdere genen een rol spelen… maar niemand weet het nog zeker. Genetici denken dat idiopathische epilepsie een ‘recessieve autosomale aandoening’ is, wat betekent dat zowel de vader als de moeder drager moeten zijn van ALLE genen die idiopathische epilepsie veroorzaken EN dat ze allebei al deze genen moeten doorgeven om een puppy te laten worden getroffen. Als dat anders was, zouden er veel meer gevallen van hondenepilepsie zijn. Bovendien lijkt het erop dat bepaalde omgevingsfactoren kunnen ‘optellen’ door omstandigheden te creëren die, in combinatie met bepaalde genetische combinaties, leiden tot idiopathische epilepsie.

Met uitzondering van een paar soorten jeugdepilepsie, kan genetisch testen nog niet vaststellen of een hond drager is of vatbaar is voor idiopathische epilepsie. Helaas is jeugdepilepsie een relatief klein onderdeel van de puzzel van hondeneplepsie, dus er moet nog veel werk worden verricht. AI kan op een bepaald moment nuttig zijn, of een onderzoeker kan uiteindelijk de genetische combinatie voor idiopathische epilepsie ontgrendelen, maar tot die tijd is er geen manier om met zekerheid te weten welke teef niet met welke reu moet worden gefokt om hondeneplepsie te voorkomen. Verdere complicaties zijn dat een hond die idiopathische epilepsie zal ontwikkelen mogelijk al is gefokt voordat hij aanvallen kreeg. Dus elk jaar worden dragers en aangetaste honden onbewust gefokt, waardoor er meer dragers ontstaan en, in sommige gevallen, honden die later in hun leven idiopathische epilepsie zullen ontwikkelen.

Herinneringen

1. Er zijn 3 soorten epilepsie bij honden, waarbij idiopathische epilepsie de meest voorkomende diagnose is.
2. Hondenepilepsie, of stuipstoornissen, treft alle rassen, inclusief kruisingen.

Snelle feiten

1. Geen enkele hond kan idiopathische epilepsie veroorzaken bij hun nakomelingen.
2. Meerdere genen van twee honden/bloedlijnen zijn nodig om idiopathische epilepsie te laten optreden.
3. De genetische interacties die verantwoordelijk zijn voor idiopathische epilepsie bij honden zijn zo ingewikkeld dat wetenschappers de genetische code nog niet hebben ontrafeld.
4. Momenteel is er geen genetische test die kan bepalen of een hond de genen draagt die idiopathische epilepsie veroorzaken.
5. Elk jaar worden, in elk ras, dragers en/of honden die idiopathische epilepsie zullen ontwikkelen, onbewust gebruikt voor de fok.

-lees meer-

Elke hond zou 39 paar chromosomen moeten hebben met naar schatting 25.000 genen in totaal. Er kunnen uitzonderingen zijn, maar die zijn zeldzaam, en honden met abnormale chromosomale configuraties sterven meestal in de baarmoeder of kort na de geboorte. In tegenstelling tot wat we in een biologieles op de middelbare school hebben geleerd, zijn relatief weinig van deze 25.000 genen absoluut dominant of recessief, waarbij een enkel paar genen een bepaalde eigenschap bepaalt. In plaats daarvan zijn sommige genen complementair, wat betekent dat ze samenwerken, terwijl andere de invloed van andere genen volledig kunnen onderdrukken. Er zijn ook genetische koppelingen, codominante genen, modulerende genen, epistatische genen, geslachtsbeperkte genen, multi-allele eigenschappen, enzovoort. Er zijn in feite meer gevallen van onvolledige dominantie en polygenetische eigenschappen dan van eenvoudige Mendeliaanse dominantie en geïsoleerde genetische eigenschappen.

Grootte is een goed voorbeeld van een polygene eigenschap die wordt beïnvloed door meerdere genen en door omgevingsfactoren. Een gen genaamd IGF1 is het belangrijkste enkele gen bij het bepalen van de grootte van een hond… maar er zijn in totaal ongeveer 20 genen die allemaal samenwerken om de grootte te regelen. Dus, het ‘baasgen’ fungeert als de hoofdschakelaar voor grootte, maar een cluster van ‘invloedgenen’ verfijnt de zaken… zoals een lichtschakelaar die wordt aangezet en vervolgens een dimmer die het licht afstemt op de juiste helderheid. Om het nog ingewikkelder te maken, kunnen genetische interacties variëren per ras en per omgevingsconditie. In het geval van grootte is het ras en de grootte van de moeder ook een beïnvloedende factor van grootte. De omstandigheden in de baarmoeder… bijvoorbeeld nutritionele stress, of het ontbreken daarvan… zijn een andere omgevingscomponent die de genetica van honden kan beïnvloeden.

Idiopathische epilepsiegevallen zijn waarschijnlijk multi-allel, inclusief veel van de verschillende genetische interacties die hierboven worden genoemd. ‘Waarschijnlijk’ omdat we het niet zeker weten. Al tientallen jaren proberen universiteiten en onderzoekers over de hele wereld…tot nu toe zonder succes…de genetische combinatie(s) te ontdekken die epilepsie bij honden veroorzaken. Dan is er nog de ‘mogelijke’ invloed van bepaalde omgevingsfactoren…hormonen, blootstelling aan chemicaliën, stressfactoren, enzovoort…wat het nog uitdagender maakt om uit te zoeken wat epilepsie bij honden veroorzaakt. Het is alsof je een Rubiks kubus probeert op te lossen…wat al moeilijk genoeg is voor de meesten van ons…wanneer je kleurenblind bent en ovenwanten draagt. En hoe meer genen en genetische interacties betrokken zijn, hoe meer kleuren en zijden van de puzzel er perfect op elkaar moeten worden afgestemd om het idiopathische epilepsiepuzzel op te lossen.

Goedaardige familiaire juveniele epilepsie, of BFJE, een type juveniele honden epilepsie, is een autosomaal recessief kenmerk dat wordt veroorzaakt door een enkel gen… genaamd LGI2… op een enkel chromosoom. Het is ook de enige vorm van honden epilepsie die genetici kennen en die wordt veroorzaakt door een enkel gen… wat waarschijnlijk de reden is dat dat stukje van de epilepsiepuzzel is opgelost. Genetisch testen kan fokkers helpen om het risico in te schatten dat pups worden getroffen door BFJE, evenals de kans dat een onbeïnvloed pup een epileptisch gen doorgeeft aan toekomstige generaties. Hier is een voorbeeld:

Een fokker is geïnteresseerd in het laten dekken van zijn teef Izzy door een reu, Hank, die slechts een paar uur verderop woont. Beide zijn eersteklas jachthonden die uitstekende heupen hebben en voldoen aan de rasstandaard. Zonder genetisch onderzoek loopt de fokker het risico om pups te produceren die door BFJE worden aangetast, omdat hij geen idee heeft of Hank of Izzy dragers zijn van het LGI2-gen. Het enige dat hij weet, is dat Hank en Izzy geen BFJE hebben omdat honden met deze vorm van juveniele epilepsie vóór de leeftijd van 4 maanden aanvallen krijgen. Wat de fokker via genetisch onderzoek zal leren… waarvan de kosten ongeveer US$125 per hond zijn… is of Hank en Izzy vrij zijn of dragers van de recessieve vorm van het LGI2-gen. Voor dit voorbeeld gebruiken we ‘L’ om het dominante LGI2-gen weer te geven, en ‘l’ om het recessieve LGI2-gen weer te geven.

Scenario I

Genetische testresultaten geven aan dat noch Hank noch Izzy het recessieve ‘l’-gen dragen. In dit scenario zal 100% van Hank en Izzy’s puppy’s in dit geval GEEN RISICO lopen om BFJE te ontwikkelen, of drager te zijn van dit type epilepsie.

Scenario II

Genetische testresultaten geven aan dat Hank vrij is van het recessieve ‘l’-gen, maar Izzy is een drager. De resultaten zijn hetzelfde, ongeacht welke hond de drager is, trouwens. In dit scenario hebben 100% van de puppies van Hank en Izzy GEEN RISICO om deze vorm van juveniele epilepsie te ontwikkelen, MAAR 50% zal drager zijn… dus de ziekte leeft ongemerkt voort in een volgende generatie.

Scenario III

Genetische testresultaten geven aan dat zowel Hank als Izzy het recessieve ‘l’-gen dragen. In dit scenario heeft 25% van de puppy’s van Hank en Izzy GEEN RISICO op het ontwikkelen van deze vorm van juveniele epilepsie, 50% zal dragers zijn, EN 25% zal aanvallen hebben door BFJE.

In werkelijkheid treft BFJE meestal maar een paar rassen, maar dit is een goed voorbeeld van hoe genetisch testen zou kunnen helpen om een enkelvoudige, genetische ziekte bij onze viervoetige vrienden te voorkomen. Epilepsie veroorzaakt door BFJE zou volledig kunnen worden geëlimineerd als alle fokkers genetisch onderzoek zouden toepassen op alle moederdieren en dekreuzen vóór de paring… en daarna alleen gezonde honden zouden fokken. In principe lijkt dat eenvoudig genoeg, maar dit zou generaties duren, vooral bij zeldzame rassen met relatief kleine/onvervulde genenpoelen. Het zou ook toewijding en discipline vereisen van fokkers wereldwijd.

In Scenario III, waarbij dragers van een enkel recessief gen op één chromosoom en eenvoudige Mendeliaanse dominantie worden gefokt, zijn er slechts 3 mogelijke genetische uitkomsten voor de puppy’s. Maar omdat idiopathische epilepsie genetisch veel complexer is, laten we eens kijken hoe de genetische combinaties voor puppy’s toenemen als meerdere genen betrokken zijn. Het volgende is een voorbeeld uit de praktijk dat de genetische interacties laat zien die verantwoordelijk zijn voor de vachtkleur bij Labrador Retrievers.

Er is veel om te verwerken met deze grafiek, maar de belangrijkste punten zijn:

1. De combinatie ‘eebbdd’ komt slechts voor in 1/64, of ~2% van alle pups wanneer dragers van alle 3 de recessieve genen… e, b en d… worden gefokt.
2. ALS deze 3 genen verantwoordelijk zouden zijn voor het veroorzaken van idiopathische epilepsie in plaats van de vachtkleur, zou elke pup die alle recessieve vormen van elk gen heeft geërfd… eebbdd… worden getroffen door idiopathische epilepsie.
3. Belangrijker nog, het fokken van een van de 27 geel gemarkeerde drachthonden samen zou het eebbdd kunnen creëren… dus meer dan 42% van alle mogelijke genetische combinaties zou eebbdd kunnen produceren!
4. ALS deze 3 genen verantwoordelijk zouden zijn voor het veroorzaken van idiopathische epilepsie in een ras… waar geen genetische test bestaat om dragers te identificeren… zou er altijd een risico zijn om een drager met een drager te fokken.

Het voorbeeld van de vachtkleur van de Labrador Retriever is er een waarbij 3 genen, waarvan er één epistatisch is en onvolledige dominantie in de andere twee creëert, de vachtkleur bepalen. Gelukkig is idiopathische epilepsie genetisch gezien ingewikkelder, want als dat niet zo was, zou de incidentie van idiopathische epilepsie in alle rassen veel hoger zijn. Maar terwijl de complexiteit op die manier helpt, brengt het toevoegen van extra genen aan de vergelijking, het stapelen van een of meer van de eerder genoemde genetische eigenaardigheden en het toevoegen van de mogelijkheid van omgevingsfactoren ons weer terug naar het proberen op te lossen van een Rubiks kubus terwijl je kleurenblind bent en ovenwanten draagt. Om het nog ingewikkelder te maken, omdat idiopathische epilepsie waarschijnlijk multi-allelisch is en waarschijnlijk recessieve genen en verschillende soorten genetische interacties omvat, kan het generatieslang sluimeren totdat een teef en een reu die beide drager zijn, worden gefokt. Dus, totdat ze de genetische code ontgrendelen en genetische testen ontwikkelen, zal er altijd een zeker risico bestaan om een drager met een drager te fokken. Zelfs dan, vanwege de manier waarop chromosomen zich delen om de genen die door het sperma en het ei worden gedragen te produceren… genaamd meiose… worden de genen die idiopathische epilepsie veroorzaken misschien niet doorgegeven… wat een andere reden is waarom idiopathische epilepsie in elk ras blijft bestaan. Meer daarover later in de serie…

Helaas hebben we epilepsie gehad in een nestje Picardische Spaniel-puppy’s dat we hebben geworpen, en daarom hebben we besloten de informatie die we over hondenepilepsie hebben ontdekt te delen. De publicatie van deze reeks kan voor sommige mensen ongemakkelijk zijn, maar wij geven meer om de gezondheid op lange termijn van ons ras dan om politiek correct te zijn. Ons doel met deze reeks over hondenepilepsie is tweevoudig.

• Ten eerste willen we de informatie delen die we hebben ontdekt over hondenepilepsie. Als we een paar jaar geleden hadden geweten wat we nu weten over hondenepilepsie, zouden we enkele andere beslissingen hebben genomen met onze honden. Hopelijk zal deze serie eigenaren en fokkers helpen om beter geïnformeerde beslissingen te nemen over het fokken en over de gezondheid van hun honden.
• Ten tweede willen we uitzoeken hoe we het risico op hondenepilepsie bij de Picardische Spaniël in de toekomst het beste kunnen minimaliseren. Om dit doel te proberen te bereiken, werken we samen met een van onze puppy-eigenaren die biostatisticus is bij een groot Amerikaans zorgbedrijf. Er is ook een groep in Europa die samenwerkt met een honden-geneticus in Duitsland. We zijn van plan onze gegevens met de Europese groep te delen zodra we alle statistieken hebben uitgevoerd en de stamboommodellering hebben voltooid.

Als je wilt helpen, stuur ons dan alstublieft direct een e-mail als je een Picardische Spaniël bezit, hebt gefokt of anderszins kent die epilepsie heeft of aanvallen heeft gehad. Alvast bedankt voor je hulp. We moeten niet alleen open en transparant zijn over hoe geweldig de Picardische Spaniël is, maar ook over alle gezondheidsproblemen als we goede beheerders van het ras willen zijn. Onze kinderen, kleinkinderen, achterkleinkinderen, enz. zouden moeten kunnen genieten van gezonde Picardische Spaniëls lang nadat wij de regenboogbrug zijn overgestoken.

Voel u vrij om vragen, opmerkingen en/of de namen van Picardische Spaniëls die getroffen zijn door aanvallen te e-mailen naar ricplath@gmail.com.

Referentiemateriaal Verkregen Van:

• University of Missouri Veterinary Health Center
• National Institute of Health (NIH)
• Cornell University College of Veterinary Medicine
• Tuft’s Canine and Feline Breeding Conference
• University of California – Davis
• Royal Veterinary College
• University of Manchester
• University of Helsinki
• University of Minnesota College of Veterinary Medicine
• Institute of Canine Biology
• My Epileptic Pet – Domes Pharma
• WebMd
• Genetics for Dog Breeders – Hutt
• Veterinary Partner
• Frontiers in Veterinary Science
• Double Helix Network News

Ric, Ellen and their Picardy Pack live in Westby, WI.  A lifelong hunter, Ric has trained and hunted Small Munsterlanders, Gordon Setters, and for the past 10 years Picardy Spaniels.  Ellen has an extensive background in animal genetics and a PhD in Reproductive Physiology.  She bred and trained Greater Swiss Mountain Dogs prior to Picardy Spaniels.